神州中泰老板,孕前糖尿病合并妊娠临床管理新进

　　

　　

　　引用格式：许芊芊, 杨慧霞. 孕前糖尿病合并妊娠临床管理新进展[J]. 中华围产医学杂志,2020, 23(2):114-120. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2020.02.007

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　　许芊芊　杨慧霞

　　北京大学第一医院妇产科 妊娠合并糖尿病母胎医学北京市重点实验室　100034

　　通信作者：杨慧霞，Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn，电话：010-83573246

　　近年来，我国2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）呈年轻化趋势。而随着我国“二孩政策”的全面放开，高龄孕妇比例增加，患有T2DM 的孕产妇也随之增加。孕前糖尿病由于其病程较长且高血糖较严重，甚至合并糖尿病微血管病变，对母婴均存在严重危害。本刊2019 年4 月曾刊登对于美国糖尿病学会2019 年“妊娠期糖尿病诊治指南”的介绍与解读[1-2]。而孕前糖尿病相比妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM），临床管理更为复杂与困难，需要更多关注。为此，现结合最新的相关文献[3]，对孕前糖尿病合并妊娠的临床管理进行总结。

　　一、孕前糖尿病合并妊娠对母儿的危害

　　妊娠合并糖尿病对于母儿均具有很大危害。相比于GDM 因中晚孕期宫内高血糖环境可能引起的胎儿高胰岛素血症、巨大胎儿、胎儿肺发育不成熟等危害[4济南助孕公司]，孕前糖尿病合并妊娠的危害更大。孕前糖尿病患者子痫前期、早产、巨大儿、死胎和死产等风险增加（表1）。需要注意的是，由于孕前糖尿病患者在早孕期就存在高血糖，且高血糖较重，胎儿畸形，尤其是心血管畸形风险较高。临床医生需提高对高血糖相关风险的认识，并采取措施尽量减少并发症。T2DM 患者的围产儿死亡率高，而1 型糖尿病（type 1 diabetes, T1DM）患者的酮症酸中毒和剖宫产发生率相对更高[7]，二者胎儿先天畸形、死产和新生儿死亡发生率相似，因此均需重视并积极进行血糖控制。

　　

　　除了围产期风险外，胎儿宫内高血糖暴露可能会影响其新生儿期的生长发育，并造成远期影响，表现为成年后糖尿病和肥胖发生率增加。证据显示，妊娠期的宫内高血糖还可能对胎儿的神经系统发育造成影响。与正常孕妇子代相比，糖尿病合并妊娠孕妇的子代远期认知功能低下，学习能力差，同时孤独症、多动症的发病率亦较高[8-11]。

　　孕前及孕期血糖控制有助于降低糖尿病孕妇相关风险。因此，对于糖尿病患者，应进行孕前、妊娠期间及产后的综合管理。

　　二、孕前管理

　　美国近年来糖尿病患者非计划妊娠率较前有所下降，但仍有近一半的妊娠为非计划妊娠[12]。我国目前尚缺乏对育龄妇女非计划妊娠的统计学数据。妊娠早期是胎儿器官功能形成的关键时期，孕前将糖尿病女性血糖控制达标可减少其导致的新生儿出生缺陷，故临床应重视糖尿病女性的孕前管理。

　　（一）孕前咨询及血糖控制目标

　　对于已经确诊糖尿病的孕龄期妇女，临床医生应该在诊断时就告知其高血糖可能带来的胎儿先天异常的风险，以引起其对计划妊娠的重视。美国糖尿病学会推荐，孕前血糖控制目标为糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）＜ 6.5%，对于在此控制目标下易出现低血糖的妇女，控制目标也可适当放宽至7%[13]。对于近期无妊娠计划的患者，建议采用长效可逆避孕方式，如植入性黄体酮或宫内节育器，因为这些是最有效的避孕方式。患者在决定停止避孕措施前应告知医生，理想的情况是在血糖控制良好的前提下与临床医生评估风险后共同商讨决定。孕龄妇女的孕前管理，应结合社区联动，在青春期初始就做好宣传教育工作，提高居民的整体意识。建议借腹生子危害糖尿病患者在孕前咨询母胎医学专家，以得到更准确的风险评估及妊娠管理。

　　我国60% 以上的糖尿病患者孕前未被诊断[14]。本课题组纳入2005 年至2015 年北京大学第一医院的746 例孕前糖尿病孕妇，发现孕前糖尿病的漏诊率高达67.8%（506/746）[15]。这部分患者空腹高血糖未得到监测和控制，会导致不良母儿结局。因此，对于未诊断糖尿病但存在糖尿病高危因素，如高龄、超重或肥胖、存在吸烟饮酒等不良嗜好、高血压、脂代谢异常、含糖饮食摄入较多[16] 及有糖尿病家族史的女性，应在有妊娠计划时筛查空腹血糖，尽早诊断。

　　（二）体重控制

　　肥胖在T2DM 患者中常见，在T1DM 患者中也呈上升趋势[17]，目前已被证实是先天畸形，尤其是心血管缺陷的独立危险因素。2019 年的研究显示，随着孕妇体重指数的增加，胎儿主动脉弓畸形、房间隔缺损和动脉导管未闭的发生率也随之增加，而在体重指数＞ 40 kg/m2 的孕妇中，胎儿大动脉转位的发生率几乎是正常体重指数孕妇的2 倍[18]。此外，肥胖孕妇更有可能发生导致不良结局的并发症，如高脂血症、高血压及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleeping apnea syndrome, OSA）[19]。孕妇OSA 的发病率在欧洲为5%，在美国则高达20%[20]。研究表明，OSA 与妊娠期高血压、子痫前期、早产、新生儿低Apgar 评分及新生儿需要重症监护相关，亦与较差的血糖控制及胰岛素抵抗相关[21]。而在我国，孕妇OSA 目前尚未引起重视，大多未行诊治[22]。因此，临床医生应对计划妊娠的肥胖孕妇进行OSA 筛查，并向确诊患者提供持续气道正压通气治疗[23]。

　　因此，除了血糖控制，糖尿病患者在孕前还应努力进行体重管理。所有糖尿病妇女均应在孕前或者早孕期咨询营养师，尤其是超重及肥胖者，制定完善的营养计划，使孕前体重至少降低5%~10%[24]。

　　（三）糖尿病微血管病变筛查

　　糖尿病患者在孕前应进行相关并发症的筛查，包括视网膜病变及肾脏病变。

　　1.视网膜病变：所有T1DM 及T2DM 妇女都应在孕前或者早孕期接受眼底检查（尤其是已经存在眼底病变者）。值得注意的是，随着血糖的迅速改善，糖尿病视网膜病变甚至可能出现急剧的恶化，即糖尿病患者“视网膜病变早期恶化”现象[25]。这种现象常出现于血糖状况突然得到良好控制的患者，且在有基础视网膜病变的患者中更常见。视网膜病变的恶化和迅速改善的血糖水平之间的关系目前尚不明确，这个现象在非妊娠群体也存在，且大多是暂时性的。尽管如此，妊娠期视网膜病变进展仍会威胁孕妇的视力，且容易导致焦虑情绪，影响生活质量。孕期及产后的眼科监测应根据病情进行调整。

　　2. 肾脏病变：标准的评估方法是24 h 尿蛋白肌酐比。亦可利用实时尿白蛋白肌酐比进行评估。有肾脏病变的妇女应在孕前及妊娠期接受包括母胎医学和肾病专家在内的多学科管理。合并基础肾脏疾病的孕妇围产期风险更高，子痫前期、早产、小于胎龄儿和剖宫产发生率较高。轻度慢性肾病的妇女[ 肾小球滤过率＞ 60 ml/（min·1.73 m2）] 在妊娠期一般不会有明显的病情进展。而重度慢性肾病或者蛋白尿患者妊娠期肾功能可能会出现迅速恶化，尤其是血压控制不佳时。对于终末期肾病者，应在肾移植成功后再计划妊娠。相比于透析患者，肾移植后妊娠成功率高，并发症发生率低[26]。对于糖尿病合并肾脏病变的孕妇，需进行更密切、更严格的血压监测。

　　美国糖尿病学会推荐的合并慢性肾病糖尿病孕妇血压控制目标为120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。但目前对于血压控制目标仍有争议。2015 年的CHIPS 研究（Control of Hypertension in Pregnancy Study）显示，舒张压控制目标为100 mmHg 和85 mmHg 的2 组孕妇，在流产和新生儿结局方面差异无统计学意义，但较高控制目标组（舒张压100 mmHg）严重高血压（≥ 160/110 mmHg）的发生率更高[27]。分析显示，对于严重高血压的孕妇，流产、早产、低出生体重儿的风险更高；此外，若在孕28 周之前血压控制“不够严格”，会显著增加孕妇严重高血压的发生率和早产率[28]。基于这些研究，加拿大指南采用较低的血压阈值进行药物干预降压（舒张压＞90 mmHg 开始用药，目标舒张压为＜ 85 mmHg）[29]。英国指南亦认为，为避免靶器官损害，应考虑降低血压控制目标（如舒张压＜ 90 mmHg）[30]。但CHIPS 研究未纳入任何孕期糖尿病及蛋白尿孕妇，受试者中只有6% 的患者为GDM 孕妇，因此这些结果可能不适用于孕期糖尿病患者[27]。但妊娠合并糖尿病孕妇患高血压病的风险更高，因为糖尿病患者容易合并肾脏病变。美国糖尿病学会指南也建议，临床医生应对妊娠合并糖尿病肾病的孕妇采用更低的血压控制目标[13]。

　　三、妊娠期管理

　　妊娠期间的胰岛素抵抗程度及胰岛素需求随妊娠进展发生变化。孕前糖尿病孕妇在早孕期对胰岛素最为敏感，因此需要密切监测血糖以预防低血糖的发生，同时在中晚孕期胰岛素需求增大时调整药物剂量以达到良好的血糖控制。孕16 周之后，糖尿病孕妇的胰岛素抵抗水平逐渐上升，对胰岛素的需求可能每周都会发生变化（表2[31]），因此需要严密监测血糖。随着妊娠次数的增多，对胰岛素的需求亦可能增加。T1DM 孕妇每日胰岛素需求量随着胎次的增加而增加，应根据年龄、体重指数和HbA1c 进行调整。与初次妊娠的孕妇相比，第2 次妊娠的孕妇胰岛素需求较前上升13%，第3 次妊娠的孕妇胰岛素需求上升20%，而对于第4 次或第5 次妊娠的孕妇，胰岛素需求上升36%[31]。因此，对于多次妊娠的孕妇，更应加强血糖监测及控制。

　　1. 血糖监测方法：接受每日多次皮下注射胰岛素的孕妇应监测空腹、餐前及餐后（1 或2 h）的末梢血糖，即每日至少监测7 次血糖。推荐的血糖控制目标见表3[13]。严密的血糖监测有助于：（1）达到血糖控制目标；（2）调整药物治疗及营养方案；（3）了解和监测妊娠期胰岛素需求的生理变化。

　　

　　有研究发现，使用动态血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）系统作为妊娠期末梢血糖监测的辅助手段，有助于改善血糖控制情况及母儿结局，但不同研究间的结论不一致。2017 年的CONCEPTT 研究纳入了215 例T1DM 孕妇，随机分为CGM 和单纯末梢血糖监测2 组，在妊娠34 周时，对比入组时的情况（平均HbA1c 为7.43%），HbA1c 的平均下降水平在2 组间差异有统计学意义（0.19%，95%CI：－ 0.34%~0.03%，P=0.02），CGM 组下降更多。CGM 组孕妇“在目标血糖水平内的时间比”也较单纯末梢血糖监测组高（68% 与61%，P=0.003），且大于胎龄儿的发生率更低[31]。但该研究中，CGM 组孕妇对于CGM 的依从性低于预期，可能是HbA1c 下降不明显的原因之一。尽管如此，该研究强调，CGM 对于孕前糖尿病孕妇而言是一种非常有效的辅助手段，有益于改善新生儿结局[32]。但不同的CGM 系统对糖尿病孕妇的血糖控制效果可能有差异。上述研究所使用的CGM 为实时性CGM，即使用者可看见显示屏上实时监测的血糖值[32]，而另一项使用回顾式动态血糖监测的随机对照试验却未得出有统计学意义的结果[33]。目前，使用CGM 时需考虑的限制因素包括使用者的不适感、传感器的准确性以及某些药物对传感器的影响等。

　　2. 胰岛素管理：孕前糖尿病患者通常需要使用胰岛素以控制血糖。对于糖尿病患者，孕前不论是单纯饮食控制、口服药物控制还是使用胰岛素控制血糖，孕期都应接受强化胰岛素管理方面的宣教。

　　胰岛素能有效降低血糖且不通过胎盘，是治疗糖尿病合并妊娠的基础。孕期应用较多的胰岛素制剂是长效胰岛素类似物（地特胰岛素）和中性鱼精蛋白锌胰岛素。常规的短效/ 速效胰岛素类似物，如赖脯人胰岛素、门冬胰岛素也可安全使用。研究显示，甘精胰岛素和德谷胰岛素可穿过胎盘，但通过量很少，因此孕前使用这两种胰岛素且血糖已良好控制的患者孕期可继续使用[34]。

　　每日多次皮下注射胰岛素和胰岛素泵治疗[ 也称持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion,CSII）] 在孕期都是有效的方法。虽然胰岛素泵在控制胰岛素用量方面更为灵活，但并无足够证据证明其优于每日多次皮下注射[35]。若决定使用CSII，应在孕前就开始，使患者有时间适应胰岛素泵的使用，并确保孕前的血糖控制。此外，使用CSII 的患者应备有皮下注射胰岛素计划以免胰岛素泵出现故障。CONCEPTT 试验也比较了每日多次皮下注射胰岛素与CSII 的T1DM 妇女的血糖控制和妊娠结局，结果显示每日多次皮下注射的孕妇血糖控制更好，且妊娠期高血压、新生儿低血糖及新生儿转重症监护病房的发生率较低，但该研究中的胰岛素使用方法并非随机分配[36]。

　　将CGM 数据和CSII 相结合的闭环胰岛素输注系统有望应用于糖尿病合并妊娠患者，但目前的主要问题是血糖目标无法自行制定，而系统制定的目标通常较高，不适用于妊娠期。此外，预测性预防低血糖胰岛素释放技术近期已被批准，该技术可预测患者的血糖浓度，当30 min 内的预测血糖浓度低于80 mg/dl（4.4 mmol/L） 或当前血糖浓度低于70 mg/dl（3.9 mmol/L）时会暂停胰岛素输注[37]。对于部分孕妇，这种闭环胰岛素泵系统能在控制血糖的同时减少低血糖事件的发生，但目前仍需要更多的研究来探讨这项技术在妊娠期的广泛应用。

　　3. 口服降糖药：由于口服药物无法有效解决T2DM 妇女的胰岛素抵抗问题，也无法解决T1DM 妇女的胰岛素缺乏问题，故口服降糖药并不是孕期血糖控制的一线方案，且二甲双胍等口服降糖药会穿过胎盘屏障。

　　美国糖尿病学会指南建议使用二甲双胍的妇女在孕前转换为胰岛素[13]。尽管目前并不是所有研究/ 指南都支持在孕期使用二甲双胍[38]，然而许多患有多囊卵巢综合征和/ 或肥胖的妇女在早孕期仍继续口服二甲双胍。研究发现，口服二甲双胍有助于减少孕期体重增长，尤其是对于GDM[13,39] 和T2DM 孕妇[40]。但有2 项研究随访了孕期口服二甲双胍孕妇的子代，认为二甲双胍对新生儿的远期发育可能存在影响。相比孕期接受胰岛素治疗的GDM 妇女，孕期接受二甲双胍治疗的孕妇子代2 岁时的皮下脂肪较多[39]。孕期口服二甲双胍的多囊卵巢综合征妇女的子代4 岁时体重指数和肥胖比例（32%）较安慰剂组（18%）高[41]。二甲双胍对后代发育的影响可能是由于它对线粒体氧化反应、生长抑制或细胞代谢增殖的影响[38]。二甲双胍对于T2DM 孕妇围产期和新生儿结局的随机对照试验（MiTy 试验，NCT01353391）[42] 正在进行。目前需要更多的研究来阐明二甲双胍对子代的影响。对于拒绝使用胰岛素的孕妇，可以继续服用二甲双胍，以避免高血糖对后代的近远期影响，但应充分告知其可能的远期影响以及血糖控制不理想时仍需使用胰岛素。

　　对于孕前糖尿病孕妇不推荐使用磺脲类药物。对于GDM 孕妇，在巨大儿、新生儿低血糖和高胆红素血症的综合预后方面，格列本脲与胰岛素相比没有优势[43]。磺脲类药物与二甲双胍相比，更容易导致体重增加[44]。噻唑烷二酮类同样缺乏孕期使用的安全性数据且易导致体重增加。

　　新型降糖药物，包括二肽基肽酶-4 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂、钠葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂，因为缺乏安全性研究，亦不推荐在孕期使用。服用这些药物的妇女应采取有效的避孕措施，并在怀孕前3 个月停药。

　　4. 胎儿监护及分娩计划：糖尿病合并妊娠孕妇在孕期需加强胎儿监护（表4）。孕18~20 周应精因宝贝是真的吗进行详细的胎儿超声检查并建议行胎儿超声心动图检查（尤其是HbA1c ＞ 6.5%的孕妇）。晚孕期应行超声检查评估胎儿生长情况，但具体时间和频率目前尚无定论。通常情况下，孕32 周开始行胎儿监护（通常每周1 次或2 次），如非应激试验、生物物理评分（有条件者）或改良的生物物理评分。美国妇产科医师学会建议，血糖控制良好且没有血管并发症的孕妇应在39+0~39 周+6 终止妊娠，而血糖控制不佳或有血管并发症的孕妇则应在36+0~38 周+6 终止妊娠[45]。

　　四、产后管理

　　糖尿病孕妇分娩后会恢复对胰岛素的敏感性。胰岛素需求大约会降至孕期的50%，尤其是T1DM 患者（表2）。因此，产后建议使用孕前胰岛素用量的50%~90%，具体用量应根据产后血糖值、静脉胰岛素需求和饮食摄入进行调整。对于门诊医生而言，记录患者孕前的胰岛素用量非常重要。

　　1. 母乳喂养：母乳喂养的益处包括帮助产妇减重、增加母婴亲密关系以及降低子代肥胖和T2DM 的发生风险。母乳喂养的女性容易发生低血糖，因为碳水化合物会被分泌到乳汁中，所以在哺乳期可能需要降低胰岛素用量，或可建议在哺乳时吃一些零食以避免低血糖。建议非肥胖妇女哺乳期每日摄入的热量较孕前增加500 kcal（1 kcal=4.184 kJ）。

　　2. 避孕方式：大多数女性在产后1 年内无再次妊娠计划，但非纯母乳喂养的女性生育能力在产后6 周就已恢复。有学者认为产后出院前的这段时间是产妇接受长效可逆避孕措施以形成有效避孕屏障的机会[46]。长效可逆避孕措施在产后是安全的，分娩后使用植入式孕激素不会对血糖控制、母乳喂养及婴儿的生长发育产生负面影响。对于未来没有再次妊娠计划的妇女，或者再次妊娠可能造成器官损害的妇女，输卵管结扎是推荐的永久性避孕手段。

　　五、总结

　　孕前糖尿病合并妊娠是非常复杂的病理生理过程广州代怀生子，且母儿风险较高。优化血糖控制和药物治疗方案，并由包括母胎医学、内分泌、眼科和营养科医师在内的多学科团队联合管理，有助于减少母儿并发症，并确保孕前、妊娠期间和产后的糖尿病管理质量。

　　

　　供稿编辑：刘菲