基于古代经典名方的中药创新药研制思路与方法

□刘良周华潘胡丹

中医药学承载着中华民族的伟大智慧、文明和文化，蕴含着优化人类医学模式的先进思想与方法。中医药也是发展我国医药产业的重要资源，但其防病治病行之有效的理论、方法、手段、药物等与西医药差别很大，由此决定了中药新药的属性和特点、研制模式、审评与注册要求，以及研发路径、技术与方法等，当与西医药有所不同。鉴于此，国家药监局发布了《中药注册分类及申报资料要求》（以下简称《资料要求》）。《资料要求》将中药新药注册分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂。《资料要求》的颁布与实施，界定了中药复方制剂和中药创新药的范畴及审评准则，为中药复方药物研发及其产业发展给予了法律保障。本文仅就1.1类中药复方制剂创新药的开发思路和实践进行介绍。

从源头把好中药复方制剂创新药的“方剂”遴选关

《资料要求》将中药复方制剂创新药界定为“由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂”。该类产品与《资料要求》中3.2类“未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”类似。

基于张仲景《金匮要略》乌头汤加减化裁，我们开发了治疗类风湿关节炎寒湿痹阻证的中药创新药——“关节康”。在确定“关节康”组方时，主要从以下三方面考虑：一是“关节康”源于经典名方乌头汤，已从东汉末年应用至今，具备逾千年的临床应用经验和文献依据。《金匮要略》载：病历节，不可屈伸，疼痛，乌头汤主之，由乌头五枚、黄芪、麻黄、白芍、甘草各三两组成，上五味，哎咀四味，以水三升，煮取一升，去滓，内蜜，更煎之，服七合，不知，尽服之。二是乌头汤组方简洁、用药精当，堪称以中医药理论指导“增效减毒”配伍的典范。方中乌头温经通络止痛、麻黄发表散寒通经、黄芪益气固表、白芍缓急止痛、甘草调和诸药，五药配伍，共奏“温、散、补、缓、调”的协同增效之功，攻邪而不伤正。在“减毒”方面，主要有两个关键环节：配伍白芍和甘草，以缓和乌头、麻黄之烈性；内蜜久煎并先煎乌头，且配伍甘草以解乌头之毒。三是由于乌头和麻黄的药性之烈，以及根据我们的临床经验，将制附子替代乌头，去麻黄，加延胡索以活血散瘀、理气止痛，组成“关节康”（制附子10克、黄芪10克、延胡索10克、白芍12克、甘草6克），作为治疗类风湿关节炎等关节疾病辨证属寒湿痹阻患者的基本方。由此可见，开发中药复方制剂创新药，在选方或组方时，必须把握三个关键要素：方剂主治功效的文献依据、中医药理论指导、现代中医临床专家的应用经验。

以产品“临床适应症”为导向开展药学研究，解决核心科学与技术问题

开发中药复方制剂创新药的药学研究，除了按照《资料要求》中1.1类所需内容外，还需根据所开发复方的具体问题，开展以“临床适应症”为导向的系统研究，提供翔实的药学数据。针对乌头汤及其化裁方“关节康”，我们重点开展了以下研究。

确定“经典名方”处方中药材的合理剂量

古代方剂中的药材配伍，常缺乏精确的称量，或仅以“枚”“粒”表示，这显然是不精确的，更不能简单地折算。乌头汤中的原方乌头用量是五枚，而“枚”有大小，无法进行换算。对此难题，我们在具体研究中采用了根据《中华人民共和国药典》的规定用量和中医临床专家的经验来确定剂量的解决思路。希望古代经典名方制剂开发能够“复原”该方的传统经验和临床功效，但不能要求原封不动，否则会矫枉过正、不切实际。

建立“临床功效与安全用药物质基准”

以古代经典名方加减开发中药复方制剂创新药，需在经过详细的文献和药材资源等考证后，尽量采用传统工艺制备，采用现代化学分析及生物活性评价技术与方法进行质量控制，保障产品质量均一、稳定、可重现。企业需自行研发基于临床功效和安全用药的产品物质基准，其中包含能体现产品临床功效和安全用药的化学成分和生物活性指标及参数。

聚焦产品药效物质的富集和毒性成分控制，对古代经典名方制剂的质量控制技术与方法进行优化

我们研究古代经典名方乌头汤及其化裁方“关节康”发现，乌头毒性大，需谨慎使用（常以“制附子”代替）；复方药效成分和毒性成分不清晰；方剂配伍“增效减毒”作用机制不清；安全用药标准不完善。在技术方面也存在以下难点：活性成分含量低，难检测；药效成分与毒性成分的生物效应重叠，难以分辨；活性成分及药理作用具有多样性，难以揭示化学成分间的相互作用行为及效应规律；质量标志物难确定；药材质量不稳定、质量标准可操作性不强。针对上述问题，我们集成应用多元前沿技术与方法，阐释乌头汤及其化裁方的主要药效成分与作用靶点，包括应用灵敏度极高的LC-MSSPE-NMR质谱分析-结构鉴定联用仪，对乌头汤活性成分进行快速分离与鉴定；建立基于定量核磁共振-多元质谱联用技术、无需标准品的乌头类药材质量控制新方法，同时快速定量检测双酯型和单酯型生物碱；应用UHPLCQQQ-MS/MS检测技术，建立了9种乌头碱类生物碱的快速同步含量测定新方法；基于UHPLC–MS/MS技术，发现了乌头碱与芍药苷联用的减毒机制，以及肝肠生物利用度屏障在乌头汤“增效减毒”中的关键作用。通过上述研究，为基于古代经典名方开发中药创新药建立了高效、灵敏、可重现的检定技术与方法，更为制定产品质量标准奠定了基础。

围绕复方制剂中药创新药的临床适应症，阐释其主药效的药理作用特点与机制

“关节康”由乌头汤化裁而来，产品的主要临床适应症是类风湿关节炎-寒湿痹阻证。据此，我们设计大鼠佐剂性关节炎模型，验证了该方的抗关节炎作用。衡量药物治疗类风湿关节炎的有效基于古代经典名方的中药创新药研制思路与方法，关键在于该药物是否具有骨保护作用。为此，我们首次应用微型计算机断层扫描技术（Micro-CT）构建了Micro-CT骨损伤评价计分标准，即整合分析骨体积、骨密度等数据，建立骨破坏评价的客观指标和分级标准。应用该标准，发现“关节康”不仅能显著减轻实验性关节炎大鼠的临床症状，并使骨破坏程度明显减轻，其作用优于甲氨蝶呤。应用代谢组学技术，发现了33个与“关节康”抗关节炎作用密切相关的代谢物，其中17个与类风湿关节炎临床表征的代谢生物标志物及其代谢通路紧密关联。进一步应用计算建模技术，将“关节康”5种药材中365个化合物所对应的1749个作用靶点与代谢组学数据进行整合分析，发现了“关节康”的抗关节炎作用主要为调节丙酮酸、嘌呤及糖酵解代谢通路。应用宏基因鸟枪法测序技术，构建了世界上首个大鼠肠道菌群基因集（含510万非冗余基因），且发现较小鼠更接近人类。基于该基因集，发现佐剂性关节炎大鼠较正常大鼠的肠道菌群发生了显著变化，经“关节康”治疗后约2/3失调的肠道菌群恢复至正常。此外，基于中医方剂配伍理论，还发现了乌头汤中黄芪和甘草配伍具有协同增效作用，黄芪中毛蕊异黄酮能抑制炎症细胞因子而发挥“臣药”增效作用，甘草中甘草查尔酮则能激活Nrf2信号通路而发挥“使药”的辅助抗关节炎功效。

提供高质量的“人用经验”和新药临床试验数据

《资料要求》明确规定，要建立中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系。在“人用经验”的积累与评价方面，研发企业需要紧密结合临床科学地设计、衡量与评价，制定系列操作规程。通过“人用经验”的总结，对中药复方制剂产品的适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等具有较充分的认识，也为开展后续的药物临床试验提供有效性和安全性依据。基于古代经典名方或临床有效方剂研发中药创新药，开展随机对照临床试验（RCT）或实用临床试验（PCT）是必要的，其研究设计、衡量与评价的方法及标准既要符合现代循证医学的基本原则，又要体现中医学整体观、辨证施治、以人为本的医学思想与方法。

注重处理两大关系

传统经验与现代临床应用证据的关系

中医药学是一门集成千百年来中华民族防病治病临床经验的传统医学科学，其医学理论与方法源起于临床实践，故在中药复方制剂或创新药的研发中，注重“经典名方”应用经验的记载是必要的，但对于研发复方创新药来讲，仅凭传统经验的记载并不足够，在“选方”时，必须确保该方临床疗效的可靠性。除了古代经典名方的历史经验外，还需集成现代中医临床专家的“人用经验”数据，以及适合中医诊疗特点的临床循证医学研究证据。

古代文献与现代研究数据的关系

对于古代经典名方制剂创新药的开发，要特别注重非临床安全性研究。由于历史条件的限制，古代文献对中药毒性的记载基本上是对显性毒性反应的粗浅描述，如乌头汤中的乌头，属于有毒药材，必须建立灵敏的毒性成分检定方法、参数及标准。当今时代，安全用药日显重要，对中药毒性的评价技术、方法、标准等不可与古代同日而语。但另一方面，也不能完全照搬西药的评价方法和标准。例如，2004年我国香港地区出现细辛被禁用风波，起因是香港特区政府卫生署化验所采用有机溶剂提取方法在细辛中检出了马兜铃酸。而根据中医临床用药方法，只要使用得当，细辛未必会产生马兜铃酸中毒。鉴于此，经指导，香港特区政府卫生署化验所和浸会大学以马兜铃酸为检测指标，对香港地区部分药材及中成药进行了测定，结果显示，被检测药材中的马兜铃酸含量以关木通最高，青木香、马兜铃、寻骨风、广防己次之，细辛最低。而细辛中马兜铃酸含量又以地上部分最高，根部最低，水煎煮提取的含量较以有机溶剂提取为少，其中细辛根在复方煎煮后，未检出马兜铃酸。根据上述结果，香港特区政府卫生署发布了契合中医临床使用细辛以汤剂入药的安全指引：细辛应在中医师处方指导下使用；使用的品种必须为香港中医药条例中所指定的品种；使用的药用部位仅为根部；用量1克~3克；煎煮时间不少于60分钟；只用水煎剂，不应磨粉内服。上述指引沿用至今，它与古代文献认为“细辛当以根茎入药，用量不过钱”的传统经验是一致的。这一案例表明，传统文献和现代研究数据均很重要，不可偏废。

着力整合三股力量

中医临床专家力量

中医临床专家在经典名方制剂和中药创新药的研发及审评中应当发挥核心作用，做到早期介入、全程参与。这一点与西药新药的研发模式具有本质的区别，药企和药品监管部门应高度重视。

药学专家力量

药学专家对于中药复方制剂新药研发不可或缺，但其研发思路与方法需要从西药创新药物的研发模式中走出来。例如，西药化学药物或植物单体化合物药物，需要阐释药物成分的化学结构与性质、药代动力学行为、药物作用环节与靶点等，这是经典名方制剂和中药创新药研发无法做到的，也并不适合。相反，古代经典名方制剂的研发应当以达到临床效用目标为导向开展工作，包括制剂工艺、生产流程、质量标准、质量监控等。

药审部门力量

近年来国家药品审评审批制度改革卓有成效，新药审评审批流程明显优化。对古代经典名方制剂和中药创新药的审评，需要建立药物审评部门早介入、多沟通、常联动的新机制，使药审部门及早、全面、深入地了解研发品种的性质、特点和优势。

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